▲中国科学院院士 北京大学 尚永丰
2019年11月15日—17日，以“探索、融合、创新”为主题的“2019 第三届世界生命科技大会”在杭州良渚梦栖小镇举办。尚永丰院士在生命科技大会中做了《基因组不稳定性及肿瘤细胞耐药性新发现》精彩主题分享。
尚永丰院士在大会中表示：虽然主要作为女性肿瘤，雌激素为乳腺癌发生发展的经典病原因素，但遗传以及表观遗传在乳腺癌发生发展中的作用一直是相关领域研究的重点和热点。基因组不稳定导致的染色体结构异常是癌细胞的一个关键特征。癌基因或抑癌基因的单核苷酸多态性或拷贝数变异，是肿瘤发生与恶化的直接驱动因素。大多数实体肿瘤包括乳腺癌晚期复发，并最终致死的关键原因就是肿瘤细胞获得的耐药性。基因组不稳定可引起基因组范围的遗传变异，这些变异会赋予肿瘤细胞克隆性生长与遗传进化的优势，最终导致肿瘤的耐药以及肿瘤的复发。因此，探寻能引起肿瘤基因组结构不稳定的癌基因，并阐明其促进肿瘤进化的机理对肿瘤的治疗有重要意义。
TRPS1基因的缺失或突变会导致常染色体显性遗传病毛-鼻-趾综合征。同时TRPS1也是乳腺癌发病的潜在驱动基因，然而其机制尚不明确。通过运用TRPS1引发毛-鼻-趾综合征的关键突变，发现TRPS1主要通过影响DNA复制而不是作为转录因子来发挥其在乳腺癌中的促癌作用。高通量测序结合表观遗传学分析发现TRPS1在含有H3K9me3标记的异染色质区域的复制起始位点有显著富集，而TRPS1对复制的促进作用主要影响基因组复制早期的抑制性区域。
该过程中，TRPS1招募E3连接酶APC/C复合体，进而促进DNA复制抑制因子Geminin降解，从而解除Geminin对这些区域的DNA复制的抑制作用，引发相关染色质复制起始位点的异常起始。进一步检测TRPS1异常过表达对正常乳腺细胞系基因组的影响，发现TRPS1能导致基因组大规模的遗传变异，引发基因组结构不稳定。通过一系列药物筛选实验，发现由TRPS1引发的基因组结构异常能促进肿瘤细胞的演化及临床耐药性产生。
文章来源：《医师报》特刊
